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Premesse

   Nel corso dell’ultimo decennio si è assistito ad una graduale riduzione della mortalità HIV-correlata nei pazienti HIV-positivi, conseguente all’uso dei farmaci antiretrovirali in combinazioni altamente attive (HAART) ed a sempre più efficaci strategie terapeutiche. Gli attuali farmaci non consentono però la guarigione dell’infezione ma permettono solo un controllo della replicazione virale e un conseguente recupero immunologico. La cronicizzazione dell’infezione comporta a sua volta l’emergere di problematiche in continua evoluzione, quali: la tossicità a lungo termine; l’ottenimento di soddisfacenti livelli di aderenza dei pazienti alle terapie, indispensabile per una efficacia protratta; il ruolo della resistenza ai farmaci antivirali come fattore in grado di modificare il rischio di progressione clinica e l’aspettativa di vita; infine, soprattutto, l’emergenza di patologie non HIV-correlate quali neoplasie, patologie correlate a co-infezioni, patologie cardio-vascolari e altre. 
   In questo panorama, la possibilità di effettuare studi osservazionali prospettici permette di fotografare le dimensioni di vari parametri su ampie coorti di soggetti. La validità dei dati osservazionali, inficiata dal ridotto rigore metodologico e dal numero enorme di variabili, è recuperata dall’elevata numerosità dei soggetti arruolati. Non possono sostituire gli studi prospettici-randomizzati ma li completano, verificandone i risultati sul campo. 
   Il progetto MASTER (Standardized Management of antiretroviral therapy) nasce nel 1997 dalla collaborazione spontanea di alcuni centri di Malattie Infettive operanti su tutto il territorio nazionale. Tale collaborazione è nata sulla base di uno studio prospettico randomizzato approvato dai Comitati Etici dei Centri che prevedeva l’utilizzo di una cartella clinica informatizzata comune per la raccolta dei dati. La cartella clinica, era sovrapponibile per struttura e contenuti, alla cartella cartacea, di comune uso negli ambulatori dei centri partecipanti. La rapidità di consultazione e di compilazione ha implementato e sostituito, nel tempo, la cartella cartacea. L’utilizzo routinario di questa cartella elettronica per la gestione dei dati utili per il monitoraggio dei pazienti HIV positivi ha quindi portato negli anni a costruire una coorte di pazienti che ora comprende circa 22.000 casi. I dati raccolti in formato elettronico hanno permesso di condurre una serie di studi retrospettivi epidemiologici, sulla base dei quali sono stati altresì sviluppati e realizzati trial clinici di fase. Inoltre, i dati della coorte MASTER sono stati offerti ad ampie coorti internazionali e hanno contribuito a generare studi “cardine” per una ottimizzazione del management della terapia antiretrovirale. 

     L’analisi della completezza e della numerosità delle informazioni raccolte negli anni consente di affermare che MASTER rappresenta oggi una delle maggiori coorti internazionali affiancandosi ad altre prestigiose coorti internazionali con le quali da tempo collabora in progetti di ricerca retrospettivi epidemiologici. La peculiarità della Coorte è di rappresentare sotto ogni aspetto la reale pratica clinica nella gestione del paziente HIV+, coinfetto HIV-HCV e non coinfetto, sia da un punto di vista terapeutico che di monitoraggio biochimico ed immunologico. L’ampia casistica oggetto di analisi permette di rappresentare in maniera adeguata lo scenario nazionale. 
    Tali studi volti al miglioramento della pratica clinica, saranno sottoposti ai comitati Etici e alle Autorità competenti al fine dell’ottenimento delle opportune approvazioni. 

Obiettivi

   Obiettivi generali 

    Il progetto MASTER intende raggruppare le principali coorti italiane di pazienti HIV-positivi al fine di valutare l’impatto delle diverse strategie di impiego cronico di regimi antiretrovirali sulla mortalità e morbilità della popolazione HIV positiva italiana, valutando nel contempo l’emergenza di tossicità a lungo termine di tali farmaci e co-morbidità non direttamente correlabili all’infezione da HIV che verosimilmente rappresenteranno, purtroppo, i problemi maggiori negli anni a venire. 
    A seguito di indagini epidemiologiche realizzate con l’analisi dei dati, MASTER si propone anche di individuare quesiti di ricerca attuali e quindi giungere a elaborare studi prospettici osservazionali e randomizzati per risolvere i quesiti che emergono dalle indagini esplorative dei dati osservazionali. Tali studi volti al miglioramento della pratica clinica, saranno di volta in voltasottoposti ai comitati Etici e alle Autorità competenti al fine dell’ottenimento delle opportune approvazioni.

Obiettivi specifici 

    Gli obiettivi della collaborazione MASTER sono i seguenti: 
a. effettuare studi clinico-epidemiologici secondo i seguenti “parametri chiave”: frequenza; distribuzione; determinanti di salute-malattia in una popolazione di pazienti HIV positivi; 
b. effettuare studi tipo “calendar years”; 
c. effettuare studi studi esplorativi utili per impostare successive ricerche prospettiche; 
d. utilizzare la rete collaborativa e la cartella clinica informatizzata per realizzare studi clinici di fase volti al miglioramento della pratica clinica;
e. realizzare studi clinici di tipo esplorativo utilizzando il materiale biologico archiviato; 
f. uniformare la pratica clinica secondo le raccomandazioni di linee guida contestualizzate nella realtà clinico-epidemiologica italiana valutando l’outcome grazie a audit periodici. 

    Gli ambiti principali di ricerca saranno i seguenti: 
1) infezione HIV e infezioni opportunistiche; 
2) co-infezione HIV/virus epatite; 
3) farmacoeconomia dei trattamenti e linee guida di management clinico delle infezioni da HIV. 

Criteri di Inclusione

-  firma del consenso informato (*)
-  positività test HIV
-  maggiore età

 (*) nota: 
per i pazienti deceduti, come espressamente indicato dal Garante, non essendo possibile recuperare i consensi informati, ed essendo il dato di mortalità oggetto d’indagine, i dati saranno utilizzati seguendo tutte le indicazioni relative a quanto previsto in materia di tutela dei dati personali (D.Lgs 196/2003).
 

Articolazione dello Studio
    
Raccolta dei dati clinico-epidemiologici

    I pazienti saranno monitorati come da prassi clinica attuata del centro di afferenza per la patologia in oggetto ed in conformità alle linee guida di terapia antiretrovirale e specifici algoritmi di gestione clinica da esse derivate. Nella cartella informatizzata dovranno essere raccolte tutte le informazioni relative ad ogni controllo. Saranno inoltre raccolti i parametri di laboratorio effettuati a qualsiasi tempo. 
    I parametri raccolti e valutati nel data base relativamente ai pazienti arruolati sono tutti i valori di laboratorio, i dati clinici, relativi ad ogni controllo effettuato dai pazienti: 
prima visita, età, sesso, fattori di rischio per infezione da HIV, data di primo test HIV positivo e data di ultimo test negativo dove disponibile, data test indeterminato, ove disponibile, eventuale sindrome retrovirale acuta, altezza, peso, pressione arteriosa, stadio CDC, patologie opportunistiche maggiori e minori, eventi clinici non-AIDS, eventi metabolici e cardiovascolari, eventi epatici, data e cause di inizio e fine di terapie antiretrovirali, livello di aderenza alle terapie antiretrovirali, terapie e profilassi per le infezioni opportunistiche, terapie epatiti croniche e altre terapie, motivazioni di inizio e sospensione dei diversi farmaci, data di ingresso e dimissione e motivazioni della degenza ospedaliera, e i seguenti parametri di laboratorio: emoglobina, leucociti, piastrine, transaminasi (AST ed ALT), bilirubina tot e diretta, colesterolo tot, HDL, LDL, trigliceridi, glicemia, albumina, colinesterasi, fosfatasi alcalina, tempo di protrombina, creatinina, azotemia, fosforemia, acido lattico, marcatori dei virus epatitici, (inclusi: IgG ed IgM HAV, HBsAg, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc, anti-HBs, HBV DNA quantitativo espresso in UI con limite di rilevazione e metodica, anti-HCV, HCV RNA quantitativo, in UI, e qualitativo con rispettivi limiti di rilevazione e metodiche, genotipo di HCV, anti-delta, solo negli HBsAg+, HDV RNA), VDRL/RPR (con titolazione), test per la LUE, genotipizzazioni di HIV, sottopopolazioni linfocitarie, HIV RNA plasmatico, decesso e cause di decesso. 

 
Raccolta di materiali biologici

    Oltre alla raccolta di dati epidemiologici e clinici, la coorte MASTER si propone di allestire una banca di materiale biologico, presso ciascun centro partecipante che permetta agli Infettivologi italiani di disporre di uno strumento strategico per la ricerche in campo virologico, immunologico e biochimico. I campioni saranno raccolti e conservati presso i centri clinici partecipanti. I campioni saranno codificati attraverso l’assegnazione al paziente di un corrispettivo numerico in progressione per ogni centro clinico. Il codice sarà così composto: codice del centro (ad esempio 01) e un numero progressivo per paziente (01, 02, 03, 04). L’elenco di corrispondenza tra il nome del paziente e il codice assegnatogli sarà custodito dagli sperimentatori locali (sotto responsabilità del Direttore del reparto e/o Istituto) in luogo sicuro e separatamente dal materiale identificativo del paziente. L’accesso all’elenco delle codifiche sarà effettuato solo dal personale autorizzato afferente all’Istituto e all’autorità regolatoria qualora lo richiedesse. 
    Sui campioni potranno, ad esempio, essere eseguiti esami per validare o valutare metodiche di laboratorio più sensibili o nuove. Il progetto non prevede indagini genetiche. Qualora si volessero eseguire studi di genetica sul materiale conservato, sarà presentato un sottostudio con apposito consenso informato e specifica approvazione Etica. 
    L’adesione del centro alla raccolta di materiale biologico è facoltativa.

 
 Monitoraggio e qualità del dato

    La qualità del dato è garantita dal sistema di qualità della struttura di afferenza. Al fine di garantire gli standard internazionali di qualità del dato sarà effettuato un monitoraggio su un campione casuale di cartelle per ogni centro. Il monitoraggio sarà affidato a personale qualificato ed autorizzato. La stima iniziale prevede un controllo di circa il 10% della casistica. Qualora si verificassero delle incongruenze significative il monitoraggio potrebbe essere esteso ad un numero maggiore di casi. 


 
Link con database indipendenti

    In particolare, l’analisi di database ospedalieri rischia di sottostimare gli eventi clinici che si sono verificati al di fuori dell’Istituto in cui il paziente è seguito. Specialmente per eventi rari e non direttamente correlati alla patologia da HIV (ad esempio malattie cardiovascolari e tumori non AIDS-definenti), questo possibile bias può portare a gravi distorsioni nei risultati degli studi e ad una conseguente riduzione della trasferibilità clinica. La coorte MASTER si propone di creare dei collegamenti (link) nazionali, regionali o locali tra data base indipendenti volti alla verifica e completamento dei dati raccolti. Il link viene effettuato con database disponibili in altri ambiti e con diverse finalità (ad esempio i database delle Aziende Sanitarie Locali ASL, dei registri dell’Istituto Superiore di Sanità COA)     In tal modo, la completezza e la precisione del dato sarà notevolmente migliorata rispetto ad altri studi e la trasferibilità clinica sarà notevole. Le modalità operative verranno definite in occasione di ogni singolo merge di dati con le diverse Istituzioni secondo i protocolli da loro stabiliti. La tutela dei dati sensibili sarà garantita dai sistemi di qualità degli Enti tra cui si porrà in essere il link dei dati. Sarà cura del coordinatore dello studio notificare ai Comitati Etici i singoli merge e le modalità operative poste in essere. 

Elaborazione statistica

    Il progetto prevede l’identificazione di un project management interno responsabile informatico. Il progetto si avvarrà anche della collaborazione di una società specializzata sia per l’elaborazione statistica che per il supporto al data management.

Modalità di trattamento dei dati

    Tutti i dati relativi ai soggetti saranno trattati nel rispetto della vigente normativa Decreto Legislativo 30 giugno 2003, n. 196 "Codice in materia di protezione dei dati personali" pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 174 del 29 luglio 2003 - Supplemento Ordinario n. 123 e alla Delibera del Garante n. 52 del 24/7/08.

Proprietà dei dati

    In ottemperanza al Decreto Ministeriale del maggio 2006, ogni centro potrà disporre liberamente dei propri dati. Tutti i lavori prodotti con i dati della coorte una volta approvati dovranno citare il nome della coorte ed oltre al nome degli Autori, dovrà sempre essere citato il gruppo di lavoro.

Report annuale

    Il promotore dello studio presenterà ai comitati Etici competenti una relazione annuale relativa alla produzione scientifica ed alla realizzazione di implementazione dei dati posti in essere con altre Istituzioni.

Finanziamenti

    Il progetto MASTER è promosso e coordinato dall’Istituto di Malattie Infettive e Tropicali dell’Università di Brescia, Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia.
    I fondi necessari per la gestione dello studio deriveranno da fondi Universitari, partecipazione a bandi Istituzionali (AIFA, ISS, etc.) o con richiesta di contributo a terzi posti in essere per studi specifici, in ottemperanza alla vigente normativa in materia di studi no-profit (DM 17 dicembre 2004)

Descrizione del Progetto e delle modalità operative

RESPONSABILE SCIENTIFICO
Giampiero CAROSI, M.D.
Director, Institute for Infectious and Tropical Diseases
University of Brescia

Schema Organizzativo

ORGANI DI FUNZIONAMENTO

Il progetto MASTER si avvale dei seguenti organi di funzionamento: 

1. COMITATO DIRETTIVO
2. SEGRETERIA SCIENTIFICA
3. GRUPPO OPERATIVO 
4. PROJECT MANAGEMENT
5. SEGRETERIA AMMINISTRATIVA
6. ASSEMBLEA
MODALITÀ OPERATIVE PER LA CONDUZIONE DEGLI STUDI

1. Comitato Direttivo

Entrano di diritto a far parte del Comitato Direttivo tutti i Direttori dei Centri aderenti al Progetto. 
Compiti e funzioni:

-  Definizione degli orientamenti strategici e degli indirizzi scientifici del progetto;
-  Valutazione e approvazione finale delle proposte scientifiche e delle pubblicazioni;
-  Valutazione e approvazione delle necessità di finanziamento relative ai progetti, delle possibili fonti di finanziamento e relative attività di fund raising e attribuzione delle risorse alle differenti attività del progetto
-  Decisione in merito alle ammissioni di nuovi centri al progetto.

2. Segreteria Scientifica

La Segreteria Scientifica è composta dal Dr. Carlo Torti del centro di Brescia.
Compiti e funzioni:

-  Organizzazione delle attività del gruppo operativo
-  Coadiuvare i centri nell’elaborazione e nell’implementazione dei progetti
-  Redazione di periodici bollettini di aggiornamento 
-  Stesura dell’ordine del giorno definitivo, tenuto conto delle richieste dei membri del Comitato Direttivo 
-  Stesura dei verbali dell’assemblea del Comitato Direttivo e del Nucleo Operativo
-  Rassegna dei congressi a cui inviare lavori 
-  Gestione dei rapporti con altre coorti 

3. Gruppo Operativo

Entrano a far parte del Gruppo Operativo i delegati dei Direttori di ciascuno dei centri aderenti al progetto, in misura di uno per ciascun centro collaboratore. 
Il coordinamento delle funzioni del Gruppo Operativo verrà svolto della Segreteria Scientifica.
Compiti e funzioni:

-  Valutare la qualità scientifica, la fattibilità e la priorità delle proposte di studio
-  Proporre analisi e lavori
-  Valutare la qualità della stesura del testo sottoposto per pubblicazione e la conformità con il disegno originariamente approvato
-  Valutare e proporre gli aggiornamenti scientifici che si rendessero necessari durante l’evoluzione del progetto 

4. Project Management

Il responsabile del data management è il Dr. Giuseppe PARANINFO del Centro di Brescia.
Elaborazione statistica: per i centri che faranno richiesta di supporto statistico l’elaborazione sarà affidata a terzi.
Compiti e funzioni:

-  Elaborazione annuale del report descrittivo della Coorte MASTER
-  Elaborazione di queries esplorative sul data-base
-  Collaborazione con i centri conduttori di ricerche specifiche per la raccolta di dati selezionati.

5. Segreteria Amministrativa

La segreteria amministrativa è composta dalla Sig.ra Francesca BROGNOLI. 
Compiti e mansioni:

-  Aggiornamento dell’indirizzario e mailing list degli aderenti al progetto
-  Organizzazione delle assemblee del Comitato Direttivo 
-  Trasmissione dell’ordine del giorno dell’assemblea del Comitato Direttivo
-  Trasmissione del verbale dell’assemblea del Comitato Direttivo 
-  Collaborazione a tutte le attività di segreteria e gestione della corrispondenza da/per il Comitato Direttivo ed il Nucleo Operativo, in stretta sinergia con la Segreteria Scientifica. 

6. Assemblea

L’Assemblea ha i seguenti scopi: 
(1) verificare il buon funzionamento degli organi di funzionamento e il raggiungimento degli obiettivi generali e specifici del progetto; 
(2) deliberare in merito alle richieste pervenute dai membri aderenti al progetto o da ricercatori esterni ed inserite nell’ordine del giorno. 
L’Assemblea si riunisce di norma una volta all’anno, fatti salvi contatti più frequenti tramite e-mail o altro mezzo per le necessità logistiche e organizzative dello studio. 
Vengono nominati un Presidente e una Segreteria Scientifica: 
• L’assemblea discute un ordine del giorno, trasmesso anticipatamente ai componenti del Comitato Direttivo a cura della Segreteria. L’assemblea delibera a maggioranza assoluta dei presenti. Non è prevista la possibilità di delegare il voto.
• Per ogni riunione dell’assemblea viene redatto un verbale, trasmesso a tutti i componenti del Comitato Direttivo. Le osservazioni relative al verbale potranno venire trasmesse alla Segreteria Scientifica tramite e-mail. La versione finale del verbale verrà approvata alla successiva assemblea del Comitato Direttivo.

MODALITÀ OPERATIVE PER LA CONDUZIONE DEGLI STUDI

Raccolta e flusso dei dati 

I centri si impegnano ad aderire al progetto MASTER-database procedendo alla raccolta dei dati su un medesimo supporto informatizzato, o compatibile, e dunque facilmente utilizzabile ai fini analitici. Il supporto informatizzato più diffuso è stato ideato e realizzato con il supporto della SoftwareHouse Healthware di Salerno, che ha prodotto l'applicativo denominato Health & Notes Infettivologia. Sono attualmente in uso la versione 3.5 di Health & Notes Infettivologia e la più recente versione denominata NetCare. 
Per altri supporti informatizzati deve essere prevista la possibilità di fusione dei dati. I dati clinici e laboratoristici di tutti i pazienti inclusi nel database verranno inviati con cadenza periodica (semestrale) al centro coordinatore (Istituto di Malattie Infettive e Tropicali dell’Università di Brescia) ove si procederà all’esecuzione di query per la valutazione generale della completezza.
L’estrazione dei dati è anonima, il paziente ha un corrispettivo numerico identificabile solo presso il centro che ha effettuato l’estrazione.
L’esito delle valutazioni periodiche verrà inviato a ciascun centro per favorire il completamento dei dati mancanti e la verifica di qualità. Questa attività verrà svolta con il supporto di una Clinical Research organization (CRO).

Criteri di inclusione fra gli autori di comunicazioni congressuali e articoli su rivista derivanti da utilizzazione dei dati MASTER-DATABASE.

I criteri per l’assegnazione dei nomi di Autori (Autore principale e co-autori) saranno i seguenti: 

1. I proponenti di un lavoro, che oltre ad esprimere l’ideazione scientifica daranno l’input per le analisi e scriveranno l’abstract della eventuale comunicazione congressuale ed il primo draft del manoscritto hanno diritto al primo nome.
2. Eventuali collaboratori (massimo 2) del proponente hanno diritto al nome sul lavoro (un secondo nome se autore della analisi, altrimenti terzo, ed un altro).
3. L’autore della analisi statistica ha diritto al nome.
4. Membri del gruppo operativo che abbiano contribuito in maniera sostanziale alla proposta (ideazione, analisi, manoscritto), hanno diritto al nome in posizione proporzionale al contributo dato (massimo 2 nomi)
5. I centri MaSTeR che contribuiscono con la casistica avranno il nome del referente principale (deciso dal centro) a rotazione. I criteri di rotazione saranno i seguenti:
     - Numero di casi contribuiti ad un determinato lavoro in rapporto al numero totale dei casi utilizzati per quel lavoro
     - Il numero dei centri con nome sul paper/abstract sarà il risultato del massimo numero nomi includibili meno numero nomi di cui ai punti 1-4. 
6. Tutti i nomi dei centri vanno inclusi in tutti i paper come MaSTeR study group (elenco alla fine del paper).