Premesse
Nel corso dell’ultimo decennio si è assistito ad una graduale riduzione della mortalità HIV-correlata nei pazienti HIV-positivi, conseguente all’uso dei farmaci antiretrovirali in combinazioni altamente attive (HAART) ed a sempre più efficaci strategie terapeutiche. Gli attuali farmaci non consentono però la guarigione dell’infezione ma permettono solo un controllo della replicazione virale e un conseguente recupero immunologico. La cronicizzazione dell’infezione comporta a sua volta l’emergere di problematiche in continua evoluzione, quali: la tossicità a lungo termine; l’ottenimento di soddisfacenti livelli di aderenza dei pazienti alle terapie, indispensabile per una efficacia protratta; il ruolo della resistenza ai farmaci antivirali come fattore in grado di modificare il rischio di progressione clinica e l’aspettativa di vita; infine, soprattutto, l’emergenza di patologie non HIV-correlate quali neoplasie, patologie correlate a co-infezioni, patologie cardio-vascolari e altre.
In questo panorama, la possibilità di effettuare studi osservazionali prospettici permette di fotografare le dimensioni di vari parametri su ampie coorti di soggetti. La validità dei dati osservazionali, inficiata dal ridotto rigore metodologico e dal numero enorme di variabili, è recuperata dall’elevata numerosità dei soggetti arruolati. Non possono sostituire gli studi prospettici-randomizzati ma li completano, verificandone i risultati sul campo.
Il progetto MASTER (Standardized Management of antiretroviral therapy) nasce nel 1997 dalla collaborazione spontanea di alcuni centri di Malattie Infettive operanti su tutto il territorio nazionale. Tale collaborazione è nata sulla base di uno studio prospettico randomizzato approvato dai Comitati Etici dei Centri che prevedeva l’utilizzo di una cartella clinica informatizzata comune per la raccolta dei dati. La cartella clinica, era sovrapponibile per struttura e contenuti, alla cartella cartacea, di comune uso negli ambulatori dei centri partecipanti. La rapidità di consultazione e di compilazione ha implementato e sostituito, nel tempo, la cartella cartacea. L’utilizzo routinario di questa cartella elettronica per la gestione dei dati utili per il monitoraggio dei pazienti HIV positivi ha quindi portato negli anni a costruire una coorte di pazienti che ora comprende circa 22.000 casi. I dati raccolti in formato elettronico hanno permesso di condurre una serie di studi retrospettivi epidemiologici, sulla base dei quali sono stati altresì sviluppati e realizzati trial clinici di fase. Inoltre, i dati della coorte MASTER sono stati offerti ad ampie coorti internazionali e hanno contribuito a generare studi “cardine” per una ottimizzazione del management della terapia antiretrovirale.
L’analisi della completezza e della numerosità delle informazioni raccolte negli anni consente di affermare che MASTER rappresenta oggi una delle maggiori coorti internazionali affiancandosi ad altre prestigiose coorti internazionali con le quali da tempo collabora in progetti di ricerca retrospettivi epidemiologici. La peculiarità della Coorte è di rappresentare sotto ogni aspetto la reale pratica clinica nella gestione del paziente HIV+, coinfetto HIV-HCV e non coinfetto, sia da un punto di vista terapeutico che di monitoraggio biochimico ed immunologico. L’ampia casistica oggetto di analisi permette di rappresentare in maniera adeguata lo scenario nazionale.
Tali studi volti al miglioramento della pratica clinica, saranno sottoposti ai comitati Etici e alle Autorità competenti al fine dell’ottenimento delle opportune approvazioni.
Obiettivi
Obiettivi generali
Il progetto MASTER intende raggruppare le principali coorti italiane di pazienti HIV-positivi al fine di valutare l’impatto delle diverse strategie di impiego cronico di regimi antiretrovirali sulla mortalità e morbilità della popolazione HIV positiva italiana, valutando nel contempo l’emergenza di tossicità a lungo termine di tali farmaci e co-morbidità non direttamente correlabili all’infezione da HIV che verosimilmente rappresenteranno, purtroppo, i problemi maggiori negli anni a venire.
A seguito di indagini epidemiologiche realizzate con l’analisi dei dati, MASTER si propone anche di individuare quesiti di ricerca attuali e quindi giungere a elaborare studi prospettici osservazionali e randomizzati per risolvere i quesiti che emergono dalle indagini esplorative dei dati osservazionali. Tali studi volti al miglioramento della pratica clinica, saranno di volta in voltasottoposti ai comitati Etici e alle Autorità competenti al fine dell’ottenimento delle opportune approvazioni.
Obiettivi specifici
Gli obiettivi della collaborazione MASTER sono i seguenti:
a. effettuare studi clinico-epidemiologici secondo i seguenti “parametri chiave”: frequenza; distribuzione; determinanti di salute-malattia in una popolazione di pazienti HIV positivi;
b. effettuare studi tipo “calendar years”;
c. effettuare studi studi esplorativi utili per impostare successive ricerche prospettiche;
d. utilizzare la rete collaborativa e la cartella clinica informatizzata per realizzare studi clinici di fase volti al miglioramento della pratica clinica;
e. realizzare studi clinici di tipo esplorativo utilizzando il materiale biologico archiviato;
f. uniformare la pratica clinica secondo le raccomandazioni di linee guida contestualizzate nella realtà clinico-epidemiologica italiana valutando l’outcome grazie a audit periodici.
Gli ambiti principali di ricerca saranno i seguenti:
1) infezione HIV e infezioni opportunistiche;
2) co-infezione HIV/virus epatite;
3) farmacoeconomia dei trattamenti e linee guida di management clinico delle infezioni da HIV.
Criteri di Inclusione
- firma del consenso informato (*)
- positività test HIV
- maggiore età
(*) nota:
per i pazienti deceduti, come espressamente indicato dal Garante, non essendo possibile recuperare i consensi informati, ed essendo il dato di mortalità oggetto d’indagine, i dati saranno utilizzati seguendo tutte le indicazioni relative a quanto previsto in materia di tutela dei dati personali (D.Lgs 196/2003).
Articolazione dello Studio
Raccolta dei dati clinico-epidemiologici
I pazienti saranno monitorati come da prassi clinica attuata del centro di afferenza per la patologia in oggetto ed in conformità alle linee guida di terapia antiretrovirale e specifici algoritmi di gestione clinica da esse derivate. Nella cartella informatizzata dovranno essere raccolte tutte le informazioni relative ad ogni controllo. Saranno inoltre raccolti i parametri di laboratorio effettuati a qualsiasi tempo.
I parametri raccolti e valutati nel data base relativamente ai pazienti arruolati sono tutti i valori di laboratorio, i dati clinici, relativi ad ogni controllo effettuato dai pazienti:
prima visita, età, sesso, fattori di rischio per infezione da HIV, data di primo test HIV positivo e data di ultimo test negativo dove disponibile, data test indeterminato, ove disponibile, eventuale sindrome retrovirale acuta, altezza, peso, pressione arteriosa, stadio CDC, patologie opportunistiche maggiori e minori, eventi clinici non-AIDS, eventi metabolici e cardiovascolari, eventi epatici, data e cause di inizio e fine di terapie antiretrovirali, livello di aderenza alle terapie antiretrovirali, terapie e profilassi per le infezioni opportunistiche, terapie epatiti croniche e altre terapie, motivazioni di inizio e sospensione dei diversi farmaci, data di ingresso e dimissione e motivazioni della degenza ospedaliera, e i seguenti parametri di laboratorio: emoglobina, leucociti, piastrine, transaminasi (AST ed ALT), bilirubina tot e diretta, colesterolo tot, HDL, LDL, trigliceridi, glicemia, albumina, colinesterasi, fosfatasi alcalina, tempo di protrombina, creatinina, azotemia, fosforemia, acido lattico, marcatori dei virus epatitici, (inclusi: IgG ed IgM HAV, HBsAg, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc, anti-HBs, HBV DNA quantitativo espresso in UI con limite di rilevazione e metodica, anti-HCV, HCV RNA quantitativo, in UI, e qualitativo con rispettivi limiti di rilevazione e metodiche, genotipo di HCV, anti-delta, solo negli HBsAg+, HDV RNA), VDRL/RPR (con titolazione), test per la LUE, genotipizzazioni di HIV, sottopopolazioni linfocitarie, HIV RNA plasmatico, decesso e cause di decesso.
Raccolta di materiali biologici
Oltre alla raccolta di dati epidemiologici e clinici, la coorte MASTER si propone di allestire una banca di materiale biologico, presso ciascun centro partecipante che permetta agli Infettivologi italiani di disporre di uno strumento strategico per la ricerche in campo virologico, immunologico e biochimico. I campioni saranno raccolti e conservati presso i centri clinici partecipanti. I campioni saranno codificati attraverso l’assegnazione al paziente di un corrispettivo numerico in progressione per ogni centro clinico. Il codice sarà così composto: codice del centro (ad esempio 01) e un numero progressivo per paziente (01, 02, 03, 04). L’elenco di corrispondenza tra il nome del paziente e il codice assegnatogli sarà custodito dagli sperimentatori locali (sotto responsabilità del Direttore del reparto e/o Istituto) in luogo sicuro e separatamente dal materiale identificativo del paziente. L’accesso all’elenco delle codifiche sarà effettuato solo dal personale autorizzato afferente all’Istituto e all’autorità regolatoria qualora lo richiedesse.
Sui campioni potranno, ad esempio, essere eseguiti esami per validare o valutare metodiche di laboratorio più sensibili o nuove. Il progetto non prevede indagini genetiche. Qualora si volessero eseguire studi di genetica sul materiale conservato, sarà presentato un sottostudio con apposito consenso informato e specifica approvazione Etica.
L’adesione del centro alla raccolta di materiale biologico è facoltativa.
Monitoraggio e qualità del dato
La qualità del dato è garantita dal sistema di qualità della struttura di afferenza. Al fine di garantire gli standard internazionali di qualità del dato sarà effettuato un monitoraggio su un campione casuale di cartelle per ogni centro. Il monitoraggio sarà affidato a personale qualificato ed autorizzato. La stima iniziale prevede un controllo di circa il 10% della casistica. Qualora si verificassero delle incongruenze significative il monitoraggio potrebbe essere esteso ad un numero maggiore di casi.
Link con database indipendenti
In particolare, l’analisi di database ospedalieri rischia di sottostimare gli eventi clinici che si sono verificati al di fuori dell’Istituto in cui il paziente è seguito. Specialmente per eventi rari e non direttamente correlati alla patologia da HIV (ad esempio malattie cardiovascolari e tumori non AIDS-definenti), questo possibile bias può portare a gravi distorsioni nei risultati degli studi e ad una conseguente riduzione della trasferibilità clinica. La coorte MASTER si propone di creare dei collegamenti (link) nazionali, regionali o locali tra data base indipendenti volti alla verifica e completamento dei dati raccolti. Il link viene effettuato con database disponibili in altri ambiti e con diverse finalità (ad esempio i database delle Aziende Sanitarie Locali ASL, dei registri dell’Istituto Superiore di Sanità COA) In tal modo, la completezza e la precisione del dato sarà notevolmente migliorata rispetto ad altri studi e la trasferibilità clinica sarà notevole. Le modalità operative verranno definite in occasione di ogni singolo merge di dati con le diverse Istituzioni secondo i protocolli da loro stabiliti. La tutela dei dati sensibili sarà garantita dai sistemi di qualità degli Enti tra cui si porrà in essere il link dei dati. Sarà cura del coordinatore dello studio notificare ai Comitati Etici i singoli merge e le modalità operative poste in essere.
Elaborazione statistica
Il progetto prevede l’identificazione di un project management interno responsabile informatico. Il progetto si avvarrà anche della collaborazione di una società specializzata sia per l’elaborazione statistica che per il supporto al data management.
Modalità di trattamento dei dati
Tutti i dati relativi ai soggetti saranno trattati nel rispetto della vigente normativa Decreto Legislativo 30 giugno 2003, n. 196 "Codice in materia di protezione dei dati personali" pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 174 del 29 luglio 2003 - Supplemento Ordinario n. 123 e alla Delibera del Garante n. 52 del 24/7/08.
Proprietà dei dati
In ottemperanza al Decreto Ministeriale del maggio 2006, ogni centro potrà disporre liberamente dei propri dati. Tutti i lavori prodotti con i dati della coorte una volta approvati dovranno citare il nome della coorte ed oltre al nome degli Autori, dovrà sempre essere citato il gruppo di lavoro.
Report annuale
Il promotore dello studio presenterà ai comitati Etici competenti una relazione annuale relativa alla produzione scientifica ed alla realizzazione di implementazione dei dati posti in essere con altre Istituzioni.
Finanziamenti
Il progetto MASTER è promosso e coordinato dall’Istituto di Malattie Infettive e Tropicali dell’Università di Brescia, Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia.
I fondi necessari per la gestione dello studio deriveranno da fondi Universitari, partecipazione a bandi Istituzionali (AIFA, ISS, etc.) o con richiesta di contributo a terzi posti in essere per studi specifici, in ottemperanza alla vigente normativa in materia di studi no-profit (DM 17 dicembre 2004)